Hücrelerimizdeki Reseptör: ACE2

0

Anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 veya kısaca ACE2; akciğerler, arterler, kalp, böbrekler ve bağırsaklardaki hücrelerin zarına bağlı bir enzimdir. ACE2, damar daraltıcı olan anjiyotensin II hormonunun anjiyotensin hidrolizini hızlandırarak kan basıncının düşmesini sağlar. Ayrıca ACE2, bazı koronavirüsler için hücrelere giriş noktası görevini üstlenir. Son zamanlarda birçok uzman ismin tartıştığı konulardan biri ise, ACE2 koronavirüs için bir kapı rolü görürken nasıl olur da ACE2 oranı yüksek hastalarda (özellikle kadın ve çocuklarda)  hastalığın ağır tabloda gerçekleşme sıklığı daha az olabilir? Bazı bilim adamları aksi düşünceye sahip olsa da covid hastalarında ACE2 inhibitörü yerine enzimin kendisinin kullanılması daha avantajlı olduğu öngörülüyor.

ACE2 nedir?

ACE2, birçok hücre tipinin yüzeyinde bulunan bir proteindir. Daha büyük protein anjiyotensinojenini keserek küçük proteinler üreten ve daha sonra hücredeki fonksiyonları düzenlemeye devam eden bir enzimdir.  Tansiyonu ayarlamak, yaraları iyileştirmek gibi süreçlerde bu enzim kullanılır. Anjiyotensin II gibi yıkıcı proteinleri de durdurur.

ACE2, akciğer ve diğer organ dokularındaki hücrelerin yüzeyinde enzimatik olarak aktif bir etki alanı bulunan, tek geçişli tip I membran proteinidir.

Öte yandan ACE2’nin sahip olduğu ceplere uyan tek durum anjiyotensin II değil COVID-19 salgının sebebi olan SARS-CoV-2 virüsüne de uyum sağlıyor olmasıdır. Bu virüs, yüzeyindeki sivri uçlu proteini kullanarak, hücrelere girmeden ve enfeksiyondan önce ACE2’ye – bir kilide yerleştirilen bir anahtar gibi – bağlanır. Bu nedenle, COVID-19’a neden olan virüs için hücresel bir kapı – bir reseptör – görevi görür.

Vücudumuzda nerelerde bulunur?

Akciğerler, kalp, kan damarları, böbrekler, karaciğer ve gastrointestinal sistem dahil olmak üzere birçok hücre tipinde ve dokuda mevcuttur. ACE2’nin bağlandığı yerler çoğunlukla, akciğer alveoler epitel hücrelerinin hücre zarı, ince bağırsağın enterositleri, arteriyel ve venöz endotel hücreleri ve birçok organdaki arteriyel düz kas hücreleridir.

Akciğerler ve kan damarları arasındaki oksijen ve karbondioksit değişimi, akciğerdeki epitel astarı boyunca gerçekleşir. ACE2 burun, ağız ve akciğerlerde epitelde bulunur. Akciğerlerde, oksijenin emildiği ve atık karbondioksitin salındığı alveoller adı verilen akciğer içindeki odacıklarda bulunan önemli bir hücre tipi olan tip 2 pnömositlerde oldukça bol miktarda bulunur.

ACE2’nin vücudumuzdaki rolü nedir?

ACE2, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) yolu adı verilen kan basıncı, yara iyileşmesi ve iltihaplanma gibi süreçleri düzenlemek için kritik olan biyokimyasal bir yolda hayati bir unsurdur.

ACE2, anjiyotensin II (ANG II) adı verilen, kan basıncını ve iltihaplanmayı artıran, kan damarı astarlarına verilen hasarı ve çeşitli doku hasarlarını artıran birçok aktiviteyi modüle etmeye yardımcı olur. ACE2, ANG II’yi ANG II’nin etkilerine karşı koyan diğer moleküllere dönüştürür.

ACE2 Coronavirüs İçin Bir Giriş Noktasıdır!

ACE2, ANG II’yi, ANG II’nin etkilerine karşı koyan diğer moleküllere dönüştürdüğünü söylemiştik. COVID-19 ile en büyük ilgisi olan ANG II, vücuda oksijen getirmek için kritik olan alveollerde iflamasyonu ve hücrelerin ölümünü arttırabilir; ANG II nin bu zararlı etkileri bu enzim ile azaltılır.

Transmembran proteini olan ACE2, hücreler için ana giriş noktası olarak görev alır ve çeşitli koronavirüs türlerinin hücre içine sızmasına neden olur. Daha detaylı anlatmak gerekirse SARS-CoV ve SARS-CoV2’nin uç kısımlarında yer alan S1 proteininin, hücre zarı üzerindeki ACE2’nin enzimatik alanına tutunduğunda, hem virüsün hem de enzimin, hücre içerisine endositoz yoluyla alınması gerçekleşir. SARS-CoV-2 virüsü ACE2’ye bağlandığında, ACE2’nin ANG II sinyallemesini düzenlemek için normal işlevini yerine getirmesini engeller. 

ACE2 ve Covid-19 Arasındaki Kilit İlişki

Salgının ilk zamanlarında, vücutta bulunan ACE2 miktarı ne kadar yüksekse hastalıktan etkilenme riskinin ve hastalığın ağır seyretme ihtimalinin daha fazla olması bekleniyordu. Sheltzer ve Smith isminde iki bilim insanı bu durumu incelemeye aldılar. Bu sırada çeşitli risk grupları tespit ediliyordu, bunlar yüksek tansiyon, şeker ve obezite sorunu yaşayanlardı. Bu ikili çeşitli insan ve hayvan derilerine ait örneklerde inceleme yaptılar. Sonuç ilginçti; defalarca yapılan denemelere rağmen kadın ve erkeklerin akciğerlerinde eşit miktarda ACE2 salgılandığı ortaya çıktı ve yaşın ilerlemesi belirleyici bir etken değildi. Ancak sigara içenlerde durum farklıydı.

Mukus oluşturan kadeh hücreleri, sigara içen kişilerin akciğerlerinde yoğun ACE2 salgısına neden oluyor. Bu aslında sigara içerisindeki yüzlerce zararlı maddeye karşı kendini korumak için verdiği bir savunma tepkisidir. Sonuç olarak sigara kullanımı mukus ve enzimin salgısını arttırıyor.

Sigara içenler ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) hastaları, daha fazla ACE2 üreten akciğerlere sahiplerdir. Bu durum nedeniyle bu kişilerin salgına karşı daha hassas oldukları, birbirlerinden bağımsız olarak gerçekleştirilen çeşitli çalışmalarla da açıklandı.

Bu sonuçlara bağlı olarak ACE2 miktarını arttıran ARB ve ACEI tipi ilaçların alınmasının COVİD-19 için riski arttırdığını düşünen uzmanlar, tüm dünyaya bu tip ilaçlara karşı uyarıda bulundu ancak daha sonra bu teori çöktü. Bu ilaçların salgın için zararsız oldukları, yapılan onlarca büyük ölçekli epidemiyolojik çalışmalarla gösterildi.

Sonrasında bir antitez olarak ACE2 miktarını düşürmek salgın için bir çare olabilir mi fikri ortaya çıktı. Ancak uzmanlara göre koronavirüsten korunmak için bu da mantıklı değildi. Eksikliğinde tansiyon yükselmesine, doku hasarına ve ateşlenmeye neden olabilen, fazla salgılandığında oldukça zararlı olabilen anjiyotensin II gibi moleküllerin arttığı bilinmektedir.

Hatta yapılan araştırmalarda, ACE2 miktarının düşüklüğünün ciddi koronavirüs sorunlarına neden olabildiği gösterilmiştir. Virüsler reseptörlere bağlandığında tıkanma yaparak normal görevlerini yerine getirmesini engelliyor. Reseptör hücreleri temizlemek ve korumak ise ACE2nin görevidir. Eksikliğinde ise enfeksiyonu durdurabilecek bir şey olmuyor ve ölen hücre sayısı artıyor.

Bilim insanları ACE2 dengesini bulmak ve buna bağlı beklenen tedaviyi bulmak için çalışmalar yapıyorlar. Klinik çalışmalarda anjiyotensin II i baskılayan ya da tamamen üretilmesini engelleyen ilaçlar test ediliyor.

Reseptörlerin miktarı, kişinin daha fazla ya da daha az hasta olup olmadığını belirtir mi?

Bu sorunun cevabı elbette ki kesinlik içermemektedir. SARS-CoV-2 virüsü, hücreleri enfekte etmek için ACE2 gerektirir, ancak ACE2 seviyeleri, viral enfektivite ve enfeksiyonun ciddiyeti arasındaki kesin ilişki tam olarak anlaşılmamıştır.

Yine de, SARS-CoV-2 virüsünü bağlama yeteneğinin yanı sıra ACE2, ANG II’nin patolojik etkilerini azaltarak doku hasarına karşı koruyucu etkilere sahiptir.

ACE İnhibitörleri Nelerdir?

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE, aka ACE1), ACE2’nin bulunduğu akciğer ve kalp gibi dokularda da bulunan başka bir proteindir. ACE1’in etkilerini engelleyen ilaçlara ACE inhibitörleri denir. Bu ilaçların örnekleri ramipril, lisinopril ve enalaprildir. Bu ilaçlar ACE1’in etkilerini bloke eder ancak ACE2’yi engellemez. ACE1, ANG II’nin üretimini yönetir. Gerçekte, ACE1 ve ACE2’nin bir “yin-yang” ilişkisi vardır; ACE1, ANG II miktarını artırırken, ACE2, ANG II’yi azaltır. ACE1’i inhibe ederek, ACE inhibitörleri, ANG II seviyelerini ve kan basıncını ve doku hasarını artırma kabiliyetini azaltır.

Kemirgenler üzerinde yapılan çalışmalarda, yüksek kan basıncını tedavi etmek için kullanılan ACE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerlerinin (ARB’lerin) her ikisinin de ACE2 miktarını arttırdığı ve bu nedenle koronavirüs enfeksiyonlarının şiddetini arttırabileceğini göstermiştir. Ancak birçok profesyonel topluluk ve düzenleyici kurum ise, standart ACE inhibitörü ve ARB tedavisine devam edilmesini önermektedir. Bu konudaki fikir ayrılıkları devam etmektedir. 

Umut Vaat Eden Bir Tedavi: Rekombinant ACE2 Proteini

Rekombinant ACE2 proteinini (rhACE2) isimli yeni bir tedavinin, akut akciğer hasarını giderdiği tahmin edilmekte ve pulmoner hemodinamiği iyileştirdiği görülmektedir.  Çeşitli bulguların yol açtığı sonuçlar üzerine, rhACE2’nin klasik renin-anjiyotensin sistem inhibitörlerine (RAS inhibitörlerine) toleransı olmayanlar ve kan dolaşımındaki anjiyotensin II’nin yükseldiği hastalıklarda umut verici bir ilaç olabileceğini düşündürmektedir.

Bu yazıda bahsedilen hiçbir  ilacın profilaktik kullanımını öneren hiçbir kanıt yoktur; okurlara, COVID-19’u önleyecekleri umuduyla bu ilaçları almalarını tavsiye etmiyoruz. Hastaların bu ilaçları yalnızca sağlık hizmeti sağlayıcılarının talimatına göre almaları gerektiğini vurgulamak istiyoruz.

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.